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IRBESARTÁN, Avapro, Bristol-Myers Squibb La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más frecuente en los EE. UU., que afecta a todos los que una cuarta parte de la población adulta. Además, la hipertensión es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular y se asocia con una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y enfermedad cardiaca coronaria. Aunque ha habido muchos avances en el tratamiento a lo largo de las últimas décadas, a menos de 25 de los pacientes hipertensos tienen su presión arterial controlada adecuadamente con las terapias disponibles. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) juega un papel esencial en la regulación de la presión arterial. La renina, una enzima proteinasa, es secretada por el riñón en respuesta a una reducción en el flujo sanguíneo renal, la presión arterial o la concentración de sodio. La renina luego convierte el angiotensinógeno, que es secretada por el hígado, a la decapéptido angiotensina I (AI). AI es escindido por enzima convertidora de angiotensina (ACE) al octapéptido angiotensina II (AII). AII produce vasoconstricción potente a través de la interacción con los receptores de la angiotensina (AT receptores vasculares). AII también promueve la secreción de aldosterona y por lo tanto la retención de sodio por la estimulación de los receptores de la angiotensina presentes en la corteza suprarrenal. Estas acciones resultan en la presión arterial elevada secundaria a la vasoconstricción y la mejora del gasto cardiaco secundario a la retención de sodio. Además de su papel regulador normal, el RAAS también contribuye a condiciones patológicas tales como la hipertensión renovascular, la hipertensión esencial y la insuficiencia cardíaca congestiva. Así lo largo de los últimos esfuerzos de investigación varias décadas se han dirigido hacia el desarrollo de fármacos capaces de suprimir de la RAAS por 1). la inhibición de la liberación de renina, 2). bloqueo de la formación de AII a través de la inhibición de la ACE, o 3). antagonismo de AII en sus receptores fisiológicos. En el pasado clínicamente más éxito relevante implicado el desarrollo de inhibidores de la ECA (IECA), que comienza con la introducción de captopril en 1981, seguido de enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril), benazepril (Lotensin), fosinopril (Monopril), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), moexipril (Univasc) y trandolapril (Mavik). IECA se han empleado con éxito en el tratamiento de diversas formas de hipertensión, así como la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, ACE tiene otras acciones fisiológicas no relacionadas con la regulación de la RAAS, incluyendo la degradación de la bradicinina y otros péptidos que incluyen la sustancia P. Estas acciones adicionales también son inhibidas por los IECA, y esto puede dar cuenta de algunas de las reacciones adversas de estos medicamentos incluidos tos seca. Así, en los últimos años inhibidores de renina y antagonistas del receptor de AII fueron objeto de desarrollo como inhibidores más específicos de la RAAS y como un enfoque directo para bloquear el sistema independiente de la producción de AII. Estos esfuerzos condujeron a la introducción en los últimos años de varios antagonistas de AII heterocíclicos no peptídicos que incluyen losartán (Cozaar), seguido de valsartán (Diovan) y ahora irbesartán. Irbesartan se absorbe bien por vía oral-, de acción prolongada que permite la administración una vez al día, ya diferencia de losartán, no ejerce un efecto uricosúrica. Irbesartán se informó también para demostrar la eficacia de dosis-respuesta, manteniendo los efectos secundarios a nivel de placebo, a dosis. La angiotensina II (AII) es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina y un colaborador importante hacia la fisiopatología de la hipertensión. AII se forma a partir de la angiotensina I (AI) por la acción de la ACE enzima. Una vez formada la AII interactúa con los receptores AT1 presentes en el músculo liso vascular para producir vasoconstricción, y los receptores AT1 suprarrenales para promover la secreción de aldosterona y ambas de estas acciones contribuyen a la presión arterial elevada. Irbesartán, como losartán, funciona como antagonista específico y competitivo del receptor AT1, bloqueando así las acciones de la AII ligando endógeno. Como losartán y valsartán, irbesartán es un antagonista considerablemente más débil en los receptores AT2, un receptor que se encuentra en muchos tejidos pero aparentemente no asociada con la homeostasis cardiovascular. Ninguno de los antagonistas de la angiotensina inhiben la ECA, ni se une ni bloquea otros receptores de neurotransmisores hormonales o canales iónicos o sabe que son importantes en la regulación cardiovascular. Por lo tanto, a diferencia de inhibidores de la ECA, irbesartan no da como resultado la acumulación de bradicinina, una sustancia implicada en la tos seca frecuencia assocaited con IECA. Además los estudios en voluntarios sanos sugieren que antagonistas de la angiotensina tienen ningún efecto sobre la función renal, los niveles de prostaglandina, triglicéridos en ayunas, colesterol o glucosa en ayunas los niveles totales o HDL. Aunque no parece haber un pequeño efecto uricosúrico asociado con losartan, irbesartan no parece alterar los niveles de ácido úrico en suero. Irbesartán produce un aumento dependiente de la dosis en la actividad de la renina plasmática y los niveles plasmáticos de AII en los pacientes hipertensos, como resultado de la eliminación de la retroalimentación negativa de AII. Sin embargo, el resultante aumento de la actividad de renina en plasma y la angiotensina II niveles circulantes no son suficientes para alterar los efectos de estos fármacos sobre la presión arterial. En sujetos sanos irbesartan (150 o 300 mg), al igual que otros antagonistas de la angiotensina, inhibe los efectos presores de la infusa AII que producen la inhibición máxima de ambos aumento de la presión arterial sistólica y diastólica dentro de 2-4 horas con efectos residuales que persiste durante 24 horas .. Terapéutica 1 2 de 4-8. En una serie de multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego en pacientes con hipertensión leve a moderada, estadísticamente no se observaron reducciones significativas en la presión sistólica artesa y la presión arterial diastólica en pacientes que reciben irbesartán en dosis de 75 mg al día o más. Mayores reducciones en la presión arterial se produjo cuando se aumenta la dosis, pero este efecto se niveló a alrededor de 300 mg. efectos de irbesartán reductor de la presión arterial fueron evidentes después de la primera dosis, y alcanzó el máximo efecto dentro de 4-6 semanas. Irbesartán se encontró que era eficaz en la reducción de la presión sanguínea independientemente de la edad del paciente, el sexo o la raza. Sin embargo, el efecto en los pacientes de raza negra, por lo general una población baja renina, es algo menor. En los ensayos comparativos irbesartan se demostró que era al menos tan eficaz como la hidroclorotiazida, atenolol y la dosis completa de enalapril. Y en ensayos de combinación, se observaron mayores reducciones en la presión arterial cuando el irbesartán se combinó con el diurético hidroclorotiazida. Como resultado de estos hallazgos, irbesartan está indicado para el tratamiento una vez al día de la hipertensión y puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Las reacciones adversas 1,2,10. La seguridad de irbesartán se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 5000 sujetos. Más de 1.000 de estos pacientes fueron tratados con el fármaco durante más de 6 meses, y aproximadamente 400 pacientes han usado el medicamento durante un año o más. irbesartan general fue bien tolerado con la incidencia de reacciones adversas similares a placebo. La tasa de abandono debido a acontecimientos adversos fue de 3,3 en el grupo tratado con irbesartán frente a 4,5 en los pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos generalmente fueron leves y transitorios y no relacionado con la dosis de la droga. Las reacciones adversas más comunes que contribuyen a la discontinuación fueron dolor de cabeza (0,6) y mareos (0,3) sin embargo, el dolor de cabeza se produjeron con más frecuencia en el grupo tratado con placebo (1,1). Los eventos adversos reportados en al menos 1 de los pacientes con irbesartán y en un porcentaje mayor que el placebo fueron diarrea (3), dispepsia o ardor de estómago (2), traumatismo musculoesquelético (2) e infección del tracto respiratorio superior (9). Tos se informó con la misma frecuencia tanto en el irbesartan y los pacientes tratados con placebo (ca 3). No hubo informes de angioedema, un evento adverso visto de vez en cuando con IECA. La frecuencia de los informes de la fatiga (4,3), edema periférico (1.5) y la disfunción sexual (0,7) fueron similares tanto en el irbesartan y los grupos tratados con placebo. La incidencia de hipotensión ortostática e hipotensión fue baja en el grupo de irbesartán (no significativamente diferente del placebo) y sin relación con la dosis. También, taquicardia refleja no se observó en dosis de hasta a 100 mg en los machos normotensos, sal empobrecida. Las alteraciones en los datos de pruebas de laboratorio atribuidas a irbesartan ocurrieron con poca frecuencia. Interacciones con otros medicamentos 1,2,10. No hay interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas se han descubierto en los estudios en los que se utilizó simultáneamente irbesartán con hidroclorotiazida, nifedipina, warfarina, digoxina, tolbutamida o antiácidos. Los estudios in vitro mostraron una inhibición significativa del metabolismo oxidativo de irbesartán con sustratos del citocromo P450 2C9 o inhibidores (sulphenazole, tolbutamida, nifedipina), pero las consecuencias adversas clínicamente significativas se han observado a partir de esta interacción. Además, los datos in vitro sugieren que no hay interacciones con fármacos cuyo metabolismo depende de las isoenzimas del citocromo P450 1A1, 1A2, 2A6, 3A4, 2B6, 2D6 o 2E1 y por lo tanto no hay interacciones significativas serían anticipadas. La farmacocinética de irbesartán se compara con los otros antagonistas de los receptores de angiotensina disponible en la tabla. Irbesartan se absorbe de manera más completa a partir del tracto gastrointestinal que otros antagonistas y alcanza concentraciones plasmáticas máximas a las 2 horas. Irbesartán no está vinculado como ampliamente a las proteínas plasmáticas y no requiere el metabolismo en la forma activa. Se metaboilized el hígado a metabolitos inactivos por medio del citocromo P450 2C9 (CYP29). Se excreta por tanto biliar y renal rutas y tiene una eliminación más larga vida media (11-15 hrs) que otros antagonistas de la angiotensina. La farmacocinética de irbesartan no se modifican significativamente por una insuficiencia hepática o renal leve a moderada, la edad o por la co-administración de hidroclorotiazida. Dosis y Administración 4-8. Irbesartán está disponible como blanco y blanco roto comprimidos ovales biconvexos en 75, 150 y 300 mg. El fármaco se puede administrar con o sin alimentos y la dosis inicial recomendada de irbesartan es 150 mg una vez al día. Los pacientes tratados vigorosamente con diuréticos o en hemodiálisis (pacientes con depleción de volumen), sin embargo, deben recibir una dosis inicial de 75 mg. Aquellos pacientes que requieren una mayor reducción de la presión arterial pueden ser titulados a 300 mg una vez al día. Es poco probable que las dosis más altas o dos veces la dosificación diaria producirán efectos antihipertensivos adicionales. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes de edad avanzada, o aquellos con insuficiencia hepática o insuficiencia renal leve a severa. Si la presión arterial no está controlada por irbesartán en monoterapia, puede añadirse otro antihipertensivo. Además, se pueden añadir pequeñas dosis de un diurético como hidroclorotiazida para mejorar el efecto terapéutico. El tratamiento con irbesartán se debe evitar durante el embarazo. 1. Anon. antagonistas del receptor de la angiotensina II. Hechos y comparaciones. De mayo de 1997. 2. Ellis, ML, Patterson JH. Una nueva clase de terapia antihipertensiva: angiotensina II antagonistas de los receptores. Farmacoterapia 1996, 16: 849-860. 3. Goodfriend TL, Elliott ME, Catt KJ. los receptores de la angiotensina y antagonistas. N. Engl. J. Med. 1996, 25: 1649-1654. 4. 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